Farmacocinética y farmacodinamia de los antimicrobianos

Desde la introducción de las penicilinas y las sulfas los profesionales de la salud enfrentan el desafío de lograr mejores resultados en el tratamiento de infecciones bacterianas graves, sin embargo su incidencia sigue en aumento y si bien ha disminuido la tasa de mortalidad, la morbilidad continua siendo elevada.

El desafío continua vigente y requiere incorporar conceptos farmacológicos para enfocar mejor los tratamientos con antibacterianos (ATB).

Interacción paciente-bacteria-antibacteriano:

BACTERIA

- Volumen del inóculo

- Patogenicidad: capacidad de adherencia, penetración y daño.

- Características individuales que permitan evadir la respuesta inmune y el contacto con los ATB.


PACIENTE

- Mecanismos inmunes específicos e inespecíficos

- Características individuales que permitan el contacto de la bacteria con el ATB.


ANTIBACTERIANO

- Eficacia demostrada para el agente infeccioso

- Efectos adversos y toxicidad

 

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Eficacia del tratamiento:

BACTERIA

- Susceptibilidad in vitro:

  • test semi-cuantitativos.
  • test cuantitativos: Concentración Inhibitoria Mínima   (CIM) y Concentración Bactericida Mínima (CBM). 

- Tolerancia al antimicrobiano.

- Parásitos intracelulares: rifampicina, fluorquinolonas.

- Efecto inoculo (altos en infecciones intraabdominales, neumonías, etc.).

- Presencia de cuerpos extraños.


PACIENTE

Edad:

  • Niños: tetraciclinas, fluorquinolonas,   sulfonamidas, cloranfenicol.
  • Ancianos: aminoglucósidos.
  • Ambos y pacientes que consumen antiácidos:   penicilina.

Respuesta inmune específica e inespecífica:

  • Inmunocompetentes: bacteriostáticos.
  • Inmunodeprimidos (neutropénicos), infecciones   especificas  (endocarditis infecciosa,   meningitis): bactericidas.

Factores locales:

  • Pus: aminoglucósidos y vancomicina.
  • Hematomas infectados: penicilinas y   tetraciclinas.
  • Acidez (abscesos, LCR, orina):   aminoglucócidos, eritromicina,   clindamicina y nitrofurantoína.
  • Anaerobiosis (abscesos): aminoglucócidos.
  • Cuerpos extraños (prótesis, válvulas cardíacas).

Factores genéticos:

  • Déficit de glucosa-6-fostato deshidrogenasa   (G6PD): sulfonamidas, nitrofurantoína,   cloranfenicol y ácido nalidíxico.
  • Acetilación rápida: isoniazida.  

Embarazo y lactancia:

  • Feto: hipoacusia: estreptomicina
  • Afección en huesos y dientes: tetraciclina.
  • Embarazada: necrosis adiposa aguda, pancreatitis y lesión renal.
  • Lactante: hemólisis por déficit de G6FD: ácido nalidíxico y sulfonamidas
  • Kernicterus: sulfonamidas.

Alergia:

  • Anafilaxia, pápulas y edema laringeo:   betalactámicos.
  • Erupciones: trimetoprim, nitrofurantoína y   eritromicina.
  • Infección por Epstein Barr: amoxicilina y   ampicilina.

Trastornos del Sistema Nervioso:

  • Convulsiones en pacientes predispuestos:   penicilina
  • Bloqueo neuromuscular en miastenia
  • Gravis o por combinación con bloqueadores   neuromusculares en anestesia: aminoglucósidos.
ANTIBACTERIANO

Concentraciones en el sitio de infección:

  • En SNC: alta (ATB lipofílicos): rifampicina y   metronidazol
  • Baja (ATB hidrofílicos):   betalactámicos,   fluorquinolonas,   glicopéptidos, aminoglucósidos y   cefalosporinas de 1ª y 2ª generación.
  • En hueso: alta : lincosaminas, vancomicina   y fluorquinolonas.

Combinación de antimicrobianos:

1- cuantificar sus efectos sobre la proliferación bacteriana:

Índice de concentración inhibitoria fraccionada (FIC)

Índice FIC = (CIM de A con B) + (CIM de B con A)

                           (CIM de A solo)        (CIM de B solo)

FIC < 1:  25 % de la CIM de A + 25 % de la CIM   de B: Sinergia

FIC = 1:  50 % de la CIM de A + 50 % de la CIM   de B: Adición

FIC > 1:  >50% de la CIM de A + >50% de la   CIM de B: Antagonismo


Combinación de antimicrobianos:

2- cuantificar la velocidad o rapidez de acción del ATB:

A+B > A o B (solos): Sinergismo

A+B = A o B (solos): Indiferencia

A+B < A o B (solos): Antagonismo

Antibacterianos Bacteriostáticos: tetraciclinas,   eritromicina y cloranfenicol

Antibacterianos Bactericidas: Betalactámicos,   vancomicina, aminoglucósidos, rifampicina

Regla general: 

 

  •  Bacteriostático + Bactericida: Antagonismo
  •  Bactericida + Bactericida: Sinergia
  •  Bacteriostático + Bacteriostático: Adición
Farmacocinética de los antimicrobianos:

Rama de la farmacología que se encarga del estudio de los procesos por los que atraviesa un fármaco, en este caso un ATB, luego de su ingreso en un organismo.

ABSORCIÓN
Rama de la farmacología que se encarga del estudio de los procesos por los que atraviesa un fármaco, en este
caso un ATB, luego de su ingreso en un organismo.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
  • Variables interpersonales: disfunción de órganos excretores u obesidad.
  • Variables individuales: por el aumento de la permeabilidad que acompaña a las enfermedades graves, sepsis, quemaduras, etc. y agravados por al aporte masivo de fluidos.

Diferencias en la unión a proteínas plasmáticas:

  • Baja unión: aminoglucósidos y fluorquinolonas (correlación plasma/tejidos mayor).
  • Alta unión: betalactámicos (correlación plasma/tejidos   menor que puede aumentar transitoriamente durante en proceso inflamatorio).
METABOLISMO Y ELIMINACIÓN
  • Renal: betalactámicos, fluorquinolonas, vancomicina y aminoglucósidos, ajustar dosis en insuficiencia.
  • Hepática: eritromicina, metronidazol, cloranfenicol, lincosaminas, rifampicina e isoniazida, ajustar dosis en insuficiencia.
  • Mixta: cloxacilina y ceftriaxona generalmente no requieren ajuste ante la insuficiencia de un órgano excretor.
Parámetros farmacocinéticos de mayor relevancia:

Concentración máxima o pico (Cmax).

Vida media del ATB en plasma (t1/2).

Área bajo la curva o area under curve  (AUC).

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Farmacodinamia de los antimicrobianos:

  • Describe la compleja interrelación entre el perfil farmacocinético del ATB y la susceptibilidad in vitro de la bacteria.
  • La curva concentración-tiempo del ATB se correlaciona con la CIM y la CBM.
  • Para que un ATB sea efectivo debe lograr concentraciones superiores a la CIM o para que una bacteria se considere susceptible tiene que tener una CIM alcanzable por el ATB en su perfil farmacocinético en humanos.
Parámetros farmacodinámicos correlacionados con eficacia terapéutica:

  • Cociente inhibitorio (CI) = (Cmax) / CIM
  • Tasa = AUC / CIM
  • Tiempo en que la conc. sérica supera la CIM = t > CIM
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Clasificación de los ATB de acuerdo a estos parámetros farmacodinámicos:

1- ATB CON EFECTO DEPENDIENTE DE LA CONCENTRACIÓN

2.1- ATB CON EFECTO DEPENDIENTES DEL TIEMPO Y CON PERSISTENCIA BAJA

2.2- ATB CON EFECTO DEPENDIENTES DEL TIEMPO Y CON PERSISTENCIA ALTA

1- ATB con efecto dependiente de la   concentración:

  • AMINOGLUCOSIDOS
  • FLUORQUINOLONA

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Características:

 

  • Eficacia correlacionada con concentraciones séricas elevadas.
  • Efecto post-antibiótico y bactericida marcado.
  • Elevado Cociente Inhibitorio = (Cmax) / CIM.
  • La tasa  AUC / CIM también predice su eficacia. 
  • Objetivo: CI y tasa  AUC / CIM muy elevados. 
  • Recomendación: utilizar dosis altas espaciadas e incluso diarias (aminoglucósidos).
  • Resultados: erradicación bacteriana en menor tiempo y bajo riesgo de mutantes resistentes durante el tratamiento.
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2.1- ATB con efecto dependientes del tiempo y con persistencia baja:

BETALACTÁMICOS ERITROMICINA CLARITROMICINA CLINDAMICINA
LINESOLIDA

TIEMPODEP.gif Características:

  • Efecto poco persistente
  • Administración frecuente o continua
  • Actividad bactericida máxima con Cocientes Inhibitorios (Cmax) / CIM = 4 y no aumenta con concentraciones mayores
  • t > CIM elevado es el parámetro que mejor correlaciona su eficacia.
  • Objetivo: lograr tiempos sobre la CIM elevados y prolongados
  • Recomendación: administrar dosis fraccionadas ajustadas a la vida media del ATB.
2.2- ATB con efecto dependientes del tiempo y con persistencia alta:
  • AZITROMICINA
  • TELITROMICINA
  • TETRACICLINAS
  • GLICOPÉPTIDOS
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Características:
  • Efecto mas persistente (efecto post-antibiótico)
  • Administración mas prolongada.
  • La actividad bactericida es máxima con Cocientes Inhibitorios (Cmax) / CIM = 2 a 40.
  • Tasa  AUC / CIM elevada es el parámetro que mejor correlaciona su eficacia.
  • Objetivo: lograr t > CIM elevado prolongados lo que determinará también una tasa AUC / CIM elevada.
  • Recomendación: administrar dosis fraccionadas ajustadas a la vida media del ATB.
ATBACCION.gif
SEFAM.gif
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Conclusiones:
  • La importancia de las concentraciones séricas en el éxito del tratamiento con ATB avala la medición de estas, si bien en la práctica clínica solo se realiza en el caso de ATB con margen terapéutico estrecho como los aminoglucósidos
  • En farmacología clínica existen métodos que permiten estimar con bastante precisión las concentraciones alcanzadas en el plasma por los medicamentos administrados.
Bibliografía:
  • Chambers H, Sande M. Fármacos antimicrobianos. Consideraciones generales. En Hardman J, Limbird L, ed. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Goodman & Gilman, vol II. 9a ed. México: McGRAW-HILL , 1996;43:1095-121.
  • Soriano F. Farmacodinamia: factor predictivo de eficacia. An Esp Pediatr, 2002;56(1):25-30.
  • Beltran C: Farmacocinética y farmacodinamia de antimicrobianos: Utilidad práctica. Rev Chil Infect, 2004;21(1):S39-S44.